Диабетическая ретинопатия, признаки, симптомы и лечение

Эпидемиология. Диабетическая ретинопатия (ДР) представляет собой наиболее распространенное и тяжелое осложнение сахарного диабета (СД). Несмотря на успехи в лечении ДР, достигнутые за последние 50 лет, она остается одной из ведущих причин инвалидности по зрению среди лиц трудоспособного 1-го типа и у значительной части больных с сахарным диабетом 2-го типа.

В Висконсинском эпидемиологическом исследовании, посвященном диабетической ретинопатии (WESDR), проводившемся в США с 1984 по 1992 г. и включавшем больных с сахарным диабетом, показано, что риск развития диабетической ретинопатии возрастает на 50% при увеличении концентрации гликозилированного гемоглобина HbA1c на 1%, при повышении систолического АД на 10 мм рт. ст., при увеличении давности сахарного диабета на 3 года.

Классификация диабетической ретинопатии - непролиферативная, препролиферативная, пролиферативная.

Этиология и патогенез. В основе патогенеза диабетической ретинопатии лежит поражение сосудистой стенки с повышением ее проницаемости, образованием микроаневризм и геморрагий, процессами тромбообразования, окклюзии, появлением участков ишемии с последующим разрастанием новообразованных сосудов и фиброзом. К факторам риска развития диабетической ретинопатии относятся возраст, давность заболевания, недостаточный эффект от гипогликемической терапии, наличие АГ, гиперлипидемия.

Стадии диабетической ретинопатии:

- непролиферативная;

- препролиферативная;

- пролиферативная.

Осложнения диабетической ретинопатии, обусловленные повышением проницаемости сосудов (макулярный отек) и неоваскуляризацией, могут приводить к выраженному и необратимому снижению остроты зрения.

Клинические признаки и симптомы диабетической ретинопатии. Диабетическая ретинопатия проявляется микроаневризмами, кровоизлияниями, экссудатами, поражением вен, неоваскуляризацией, утолщением сетчатки. Могут поражаться как периферические участки сетчатки, так и область желтого пятна. Непролиферативная стадия диабетической ретинопатии характеризуется незначительно выраженными начальными изменениями микрососудов сетчатки, связанными с их повышенной проницаемостью, микроаневризмами, твердыми экссудатами. На препролиферативной стадии выявляются признаки окклюзии сосудов, хлопкообразные экссудаты, глубокие кровоизлияния, утолщение стенки вен, извитость и другие изменения мелких интраретинальных сосудов. Пролиферативная, наиболее тяжелая стадия диабетического поражения сетчатки характеризуется разрастанием новообразованных сосудов в области диска зрительного нерва и других областях сетчатки и образованием фиброзной ткани. Исходом могут служить тракционная отслойка сетчатки и кровоизлияния в стекловидное тело.

Отек сетчатки и очаговые изменения, локализующиеся в области желтого пятна, могут приводить к снижению остроты зрения и появлению относительных или абсолютных скотом в поле зрения.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования. Диагноз диабетической ретинопатии устанавливают на основании данных анамнеза, особенностей клинической картины, результатов офтальмоскопического исследования. В установлении диагноза помогают результаты флюоресцентной ангиографии, позволяющие определить начальные признаки поражения сосудистой стенки, диаметр и проницаемость сосудов, выявить наличие микроаневризм, тромбирование капилляров, зоны ишемии и скорость циркуляции крови.

Общие принципы лечения диабетической ретинопатии. В соответствии с рекомендациями ВОЗ единственно эффективным методом лечения при диабетической ретинопатии на стадиях выраженных изменений служит лазерная коагуляция сетчатки. В ряде случаев необходима витрэктомия. Однако в последние годы все большее внимание уделяется различным направлениям медикаментозной профилактики снижения остроты зрения и слепоты у больных с сахарным диабетом. Как правило, различные авторы, указывая на необходимость дальнейшего поиска способов рациональной медикаментозной профилактики и лечения при диабетической ретинопатии , сходятся во мнении, что в настоящее время лекарственная терапия служит дополнением к лазерным вмешательствам или ее задачей служит предотвращение осложнений, приводящих к потере зрения. Естественно, что подобная терапия дает наилучший эффект на ранних стадиях поражения глазного дна.

Необходимо подчеркнуть, что до настоящего времени нет единых общепризнанных рекомендаций по лечению диабетической ретинопатии. Данные об эффективности использования целого ряда препаратов противоречивы; крупные плацебо-контролируемые испытания, посвященные этой теме, не проводились. Многие лекарственные средства находятся на стадии лабораторных или клинических исследований.

Основные направления лечения и медикаментозной терапии при диабетической ретинопатии :

- лечение сахарного диабета (проводит эндокринолог или терапевт);

- снижение уровня АД (проводит эндокринолог или терапевт);

- коррекция нарушений обмена холестерина и липопротеидов;

- применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ);

- применение лекарственные средства, влияющих на реологические свойства крови;

- применение лекарственные средства, улучшающих состояние сосудистой стенки;

- применение сосудорасширяющих лекарственные средства;

- применение антиоксидантов;

- применение лекарственные средства, улучшающих обмен веществ в сетчатке;

- применение ферментных лекарственные средства;

- применение антагонистов гистаминовых рецепторов;

- применение пептидных биорегуляторов;

- применение ингибиторов альдозоредуктазы;

- применение ингибиторов протеаз;

- применение аналогов соматостатина длительного действия;

-  интравитреальное введение глюкокортикостероидных средств (ГКС);

- применение блокаторов ангиогенеза.

Лечение сахарного диабета. В целом ряде крупных клинических исследований показано, что стабильная компенсация сахарного диабета снижает риск развития диабетической ретинопатии и замедляет ее прогресс (критерии компенсации при различных типах сахарного диабета представлены в таблице). В настоящее время рекомендуемая концентрация глюкозы в плазме крови натощак не должна превышать 5,5 ммоль/л, а уровень HbA1c - 6,5% (в норме этот показатель составляет от 3 до 6%).

Снижение уровня АД. Основной задачей гипотензивной терапии при сахарном диабете у взрослых больных служит достижение уровня АД не выше 130/85 мм рт. ст. При систолическом АД > 180 мм рт. ст. на первом этапе лечения добиваются его снижения до уровня

Наиболее часто используют ингибиторы АПФ (лизиноприл, каптоприл, фозиноприл и др.), особенно при наличии сопутствующего поражения коронарных сосудов и диабетической нефропатии. В настоящее время проводятся клинические испытания блокаторов рецепторов ангиотензина II (см. ниже).

Кроме того, у больных с сахарным диабетом можно использовать антагонисты кальция и α-блокаторы. Применение тиазидных диуретиков и β-блокаторов может снижать чувствительность к инсулину (т.е. усиливать инсулинорезистентность), уменьшать секрецию инсулина, а также увеличивать концентрацию триглицеридов и ЛПНП в крови, усиливая имеющиеся нарушения липидного обмена. Кроме того, использование β-блокаторов может маскировать симптомы гипогликемии и снижать толерантность к физической нагрузке. Все это делает нежелательным применение лекарственных средств этих групп при сахарном диабетом.

Коррекция нарушений обмена холестерина и липопротеидов. В литературе приводятся данные о том, что коррекция нарушений липидного обмена должна способствовать стабилизации диабетической ретинопатии и, возможно, замедлять снижение остроты зрения, однако достаточно убедительных доказательств этого до настоящего времени не получено. Найдены испытания статинов, препаратов, уменьшающих образование ХС в печени. Их длительное (в течение нескольких месяцев) применение снижает концентрацию ХС в крови и нориализует липидный обмен:

Ловастатин внутрь 10-20 мг 1 р/сут вечером во время еды, длительно или

Симвастатин внутрь 5-10 мг 1 р/сут вечером, длительно или

Флувастатин внутрь 20-40 мг 1 р/сут вечером, длительно.

Помимо терапии статинами, для коррекции обмена ХС и липопротеидов можно использовать препараты из группы фибратов. Их применение снижает уровень триглицеридов и (в меньшей степени) ХС в крови:

Безафибрат внутрь 200 мг 2 р/сут, 2-3 мес или

Фенофибрат внутрь 200 мг 1 р/сут, 3-6 мес.

Перед началом и во время лечения статинами или фибратами необходим контроль функции печени.

Использование статинов и фибратов усиливает действие непрямых антикоагулянтов.

Применение ингибиторов АПФ. Применение препаратов этой группы представляет собой одно из перспективных направлений в лечении осложнений, связанных с СД. Оно позволяет одновременно воздействовать на АГ, диабетическую нефропатию и ретинопатию. Использование ингибиторов АПФ препятствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II, а также стабилизирует калликреин-кининовую систему. Этим объясняется их основной гипотензивный эффект.

В 1998 г. в Великобритании были опубликованы результаты многоцентрового двухлетнего рандомизированного плацебо-контролируемого испытания лизиноприла у больных с СД 1-го типа (инсулинзависимым) без АГ, с нормо- или микроальбуминурией (EURODIAB Controlled trial of Lisinopril in Insulin Dependent diabetes mellitus, EUCLID, 1997). В исследовании показано, что применение ингибитора АПФ лизиноприла статистически значимо уменьшает частоту микроальбуминурии, снижает риск прогресса ретинопатии в 2 раза и заболеваемость диабетической ретинопатии в течение 2 лет на 1/3. Кроме того, отмечено замедление прогресса ретинопатии у больных без АГ.

Международные диабетологические организации еще не выработали соответствующие практические рекомендации.

Планируется проведение еще более тщательных клинических испытаний. В настоящее время ингибиторы АПФ наиболее часто используют у больных с сахарным диабетом и АГ (и/или микроальбуминурией), подбор дозы осуществляют индивидуально в зависимости от уровня АД (например, в исследовании EUCLID доза лизиноприла составляла 10-20 мг 1 р/сут). Помимо лизиноприла изучена эффективность использования и других ингибиторов АПФ (каптоприл, фозиноприл, периндоприл).

В настоящее время проводится клиническое испытание блокатора рецепторов ангиотензина кандесартана при диабетической ретинопатии (Diabetic Retinopathy Candesartan Trial, DIRECT, Дания). Исследование начато в 2001 г., планируется 3-летний срок наблюдения. Механизм действия этих препаратов отличается от такового у ингибиторов АПФ; кроме того, их использование сопровождается меньшей частотой развития побочных эффектов (в частности, оно не вызывает кашля).

Применение лекарственные средства, влияющих на реологические свойства крови. Доказано, что при диабетической ретинопатии отмечается увеличение агрегации тромбоцитов. Этим объясняется интерес к использованию антиагрегантов и антикоагулянтов для профилактики прогресса диабетической ретинопатии:

Ацетилсалициловая кислота внутрь 50-100 мг 1 р/сут после еды, длительно или

Гепарин натрий субконъюнктивально 750 ЕД, всего 15-20 инъекций или

Дипиридамол внутрь 25 мг 3 р/сут за 1 ч до еды, 1 мес или

Пентоксифиллин в/в капельно 5-10 мл 1 р/сут, 10-15 сут или внутрь 100-200 мг 3 р/сут, 3 мес или

Сулодексид в/м 600 LRU, 10 сут, затем внутрь 250 LRU 2 р/сут между приемами пищи, 30-40 сут (под контролем состояния свертывающей системы крови); внутрь 500 LRU (единиц активности высвобождения липопротеинлипазы) 1 р/сут, 72 сут (под контролем состояния свертывающей системы крови) или

Тиклопидин внутрь 250 мг 2 р/сут во время или после еды, 1 мес (под контролем состава периферической крови).

Из антикоагулянтов применение препаратов, относящихся к группе гепариноидов, в частности сулодексида, более целесообразно и перспективно как с точки зрения фармакологического действия, так и благодаря меньшей вероятности развития побочных эффектов. Сулодексид оказывает антитромботическое, фибринолитическое и ангиопротективное действие. Препарат рекомендуют использовать либо на начальных стадиях диабетической ретинопатии, либо в сочетании с лазерной коагуляцией сетчатки. При выраженных пролиферативных изменениях использование сулодексида нежелательно.

Применение лекарственные средства при диабетической ретинопатии, улучшающих состояние сосудистой стенки

Аскорбиновая кислота/рутозид 1 табл 3 р/сут, 2-3 мес или

Кальция добезилат внутрь 0,25 г 3 р/сут 2-3 мес или

Пирикарбат внутрь 0,25-0,75 г 3-4 р/сут, 2 мес или

Рутозид внутрь 500 мг 2 р/сут, 1-2 мес или

Этамзилат, 12,5% р-р, в/в, или в/м 2 мл 1 р/сут, или внутрь 250 мг 3-4 р/сут, длительность лечения определяют индивидуально.

Применение сосудорасширяющих лекарственных средств. Применение сосудорасширяющих лекарственных средств при диабетической ретинопатии не рекомендуется. Во-первых, как уже упоминалось, усиление кровотока и расширение сосудов сетчатки считают одним из ключевых звеньев патогенеза диабетического поражения глазного дна.

Во-вторых, при наличии изменений сосудистой стенки вазодилятация может привести к возникновению кровоизлияний и усилению проницаемости внутреннего гематоофтальмического барьера.

Однако до настоящего времени сохраняется мнение о целесообразности использования лекарственных средств данной группы при диабетической ретинопатии.

Применение антиоксидантов. В последнее время целый ряд исследований был посвящен изучению эффективности применения лекарственных средств, оказывающих антиоксидантное действие, таких как витамин Е, метилэтилпиридинол, различные биологически активные добавки, экстракт Gingko biloba, природный флавоноид дигидрокверцетин, пентагидроксиэтилнафтохинон, гемодиализат телячьей крови, комплексный препарат, содержащий цинк, медь, витамин Е, полиненасыщенные жирные кислоты, и др.:

Витамин Е внутрь 600-1200 мг/сут, 2 нед или 200-600 мг/сут, 3-4 нед (курсами 2-3 р/год) или

Дигидрокверцетин внутрь 120 мг/сут, от 3 мес до 1-2 лет или

Метилэтилпиридинол, 1% р-р, периокулярно 0,5 мл 1 р/сут, 10-15 инъекций или

Пентагидроксиэтилнафтохинон, 0,02% р-р, периокулярно 0,5 мл 1 р/сут, 10-15 инъекций или

Гинкго билоба внутрь 40 мг 3 р/сут во время еды, 2-3 мес или

Этилметилгидроксипиридина сукцинат в/м 100 мг 1 р/сут, 10 сут.

Теоретически применение антиоксидантов при диабетической ретинопатии может быть признано целесообразным, однако в исследовании San Luis Valley Diabetes Study (США, 1998 г.) не было выявлено положительного эффекта в отношении изменений на глазном дне на фоне приема аскорбиновой кислоты, витамина Е и производных β-каротина при сахарном диабете 2-го типа.

Применение лекарственных средств, улучшающих обмен веществ в сетчатке. Лекарственные средства применяют периокулярно, перорально или парентерально: Депротеинизированный диализат из крови молочных телят периокулярно 0,5 мл 1 р/сут, 10-15 инъекций, или в/в, или в/м 4 мл 1 р/сут, 10-15 введений или

Дигидроэргокриптин внутрь 1-2 табл или 2-4 мл 2 р/сут во время еды, 1,5-2 мес или

Инозин внутрь 200 мг 3 р/сут, 2-3 мес, или 2% р-р в/в, или в/м 5 мл 1 р/сут, 10-15 введений или

Сухой экстракт плодов черники внутрь по 1 капсуле 3 р/сут, 1-3 нед или

Триметилгидразиния пропионата дигидрат периокулярно 0,5 мл 1 р/сут или в/в или в/м 5 мл 1 р/сут, 10-15 введений или

Цинк/медь/витамин Е/полиненасыщенные жирные кислоты внутрь 1-2 капсуле 3 р/сут, 1-6 мес или

Экстракт плодов черники/β-каротин внутрь по 1 табл 2 р/сут, 2-3 нед.

Применение ферментных лекарственных средств. Как правило, ферментные лекарственные средства используют при наличии кровоизлияний в стекловидное тело:

Бромелаин/папаин/панкреатин/химотрипсин/трипсин/амилаза/липаза/рутозид внутрь по 3-10 табл 3 р/сут за 30 мин до еды, 1,5 мг (курсы 2-3 р/год) или

Папаин/химопапаин/пептидазы/лизоцим по 35 ЕД при помощи эндоназального электрофореза, 10-15 сеансов или

Плазминоген субконъюнктивально 1000 ЕД 1 р/сут, 10-15 инъекций или

Проурокиназа субконъюнктивально 5000 ЕД 1 р/сут, 10-15 инъекций или

Фермент, растворяющий коллаген, р-р 100 ЕД в 1 мл, субконъюнктивально 0,3-0,5 мл 1 р/сут, 10-15 инъекций или по 50 ЕД при помощи эндоназального электрофореза, 10-15 сеансов или

Фибринолизин человека субконъюнктивально 500 ЕД 1 р/сут, 10-15 инъекций. Применение антагонистов гистаминовых рецепторов. В экспериментальных исследованиях показано, что использование антагонистов гистаминовых (Н1- и Н2-) рецепторов уменьшает проницаемость сосудов сетчатки. Однако в настоящее время эффективность этих препаратов не доказана в ходе клинических испытаний.

Применение пептидных биорегуляторов. Пептидные регуляторы (цитомедины) регулируют процессы синтеза белка и межклеточные взаимодействия на уровне популяций специализированных клеток:

Полипептиды сетчатки глаз телят (Ретиналамин) парабульбарно (в разведении на 0,5-1 мл 0,5% р-ра прокаина) 5 мг 1 р/сут, 10 сут или

Полипептиды, выделенные из эпоталамо-гипофизарной области мозгакрупного рогатого скота в/м 10 мг 1 р/сут, 10 инъекций или

Полипептиды коры головного мозга скота (Кортексин) в/м 10 мг 1 р/сут, 10 инъекций. Использование лекарственных средств данной группы нуждается в дальнейшем изучении.

Применение ингибиторов альдозоредуктазы. В экспериментальных исследованиях показано, что альдозоредуктазный путь утилизации глюкозы играет достаточно большую роль в развитии осложнений сахарного дибета. Альдозоредуктаза облегчает преобразование глюкозы в сорбитол, накопление которого в клетках при гипергликемии может приводить к их гибели. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что применение ингибиторов альдозоредуктазы предупреждает развитие ретинопатии при экспериментальном СД. Однако в клиническом испытании сорбинила (Sorbinil Retinopathy Trial; Sorbinil Retinopathy Trial Research Group, 1990) не выявлено положительного эффекта его в течение 3-4 лет использования в профилактике прогрессирования диабетической ретинопатии; препарат не был рекомендован к применению. Кроме того, в ряде случаев от использования сорбинила приходилось отказываться из-за развития побочных эффектов (в основном кожно-аллергические реакции, в отдельных случаях достаточно тяжелые).

В настоящее время продолжаются экспериментальные исследования новых препаратов, относящихся к данной группе.

Применение ингибиторов протеаз. Результаты испытаний двух ингибиторов протеинкиназы Сβ в настоящее время еще не опубликованы. Протеинкиназы С (РКС) представляют собой группу внутриклеточных ферментов-трансмиттеров, которые модулируют синтез и перенос белка, а также клеточную пролиферацию. Увеличение концентрации глюкозы способствует активации изоформ РКСβ1 и РКСβ2 и их переносу к клеточной мембране, что, в свою очередь, приводит к образованию фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), увеличивающего проницаемость сосудистой стенки и стимулирующего процессы ангиогенеза.

Применение аналогов соматостатина длительного действия. По данным исследований, фармакологическое подавление активности гормона роста замедляет прогресс ранней и тяжелой пролиферативной ДР. В настоящее время проводится рандомизированное контролируемое клиническое испытание октреотида, одного из аналогов соматостатина длительного действия. Интравитреальное введение ГКС. Опубликованы результаты целого ряда исследований, посвященных эффективности интравитреального введения ГКС (в частности, триамцинолона в дозе 4 мг) при макулярном отеке в отсутствие эффекта от лазерной коагуляции. Полученные данные обнадеживают. Однако количество наблюдений в проведенных исследованиях невелико; кроме того, в настоящее время нет ГКС, официально разрешенных дляинтравитреального введения.

Применение блокаторов ангиогенеза. Возможно, это направление терапии станет в будущем достаточно перспективным, однако в настоящее время возможность использования препаратов этой группы находится в стадии изучения. Проводятся клинические исследования, посвященные оценке эффективности от интравитреального введения ингибиторов VEGF, rhuFab V2 и pegaptanib (Macugen) для предупреждения прогресса неоваскуляризации при склеротической макулодистрофии.

С учетом необходимости максимально объективной и всесторонней оценки результатов исследований, посвященных эффективности медикаментозной терапии при диабетической ретинопатии, а также для выработки научно-обоснованных практических рекомендаций необходимо, чтобы такие исследования отвечали целому ряду критериев (достаточное количество участников; качественная и количественная однородность групп участников; длительность наблюдения не менее 3 лет; использование единой классификации; объективная регистрация изменений глазного дна в динамике; использование методов объективной оценки функционального состояния зрительного анализатора).

Следует отметить, что в нашей стране крупных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний препаратов при диабетической ретинопатии до настоящего времени не проводилось. Вместе с тем в отечественной литературе нередко публикуются результаты предварительных исследований.

В настоящее время во всем мире проводится множество исследований, посвященных патогенезу диабетической ретинопатии. Однако до внедрения новых направлений терапии в клиническую практику должен быть выполнен огромный объем работ, от лабораторных и экспериментальных, относительно небольших «поисковых» исследований до  многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний. Только полученные в них убедительные результаты могут послужить основой для создания клинических рекомендаций.

Оценка эффективности лечения диабетической ретинопатии. Критериями эффективности лечения являются замедление прогресса диабетической ретинопатии и снижения остроты зрения.

Ошибки и необоснованные назначения. Использование пентоксифиллинане рекомендуется при наличии кровоизлияний в сетчатку и отека сетчатки. Применение сосудорасширяющих лекарственных средств при диабетической ретинопатии не рекомендуется.

Прогноз. По данным исследований, примерно в 50% случаев диабетической ретинопатии прогрессирует с потерей остроты зрения до 0,1 в течение 3-5 лет. Наименее благоприятный прогноз при пролиферативной диабетической ретинопатии.

Вход в систему

Что такое OpenID?