Энциклопедия болезней

Группа аминогликозидов объединяет антибиотики олигосахаридной (или псевдоолигосахаридной) природы, родственные по химическому строению, антимикробному спектру, фармакокинетическим свойствам, характеру вызываемых ими побочных явлений. Общееназвание «аминогликозиды» обусловлено наличием в их молекуле аминосахаров, соединенных гликозидной связью. Аминогликозиды характеризуются широким спектром антибактериального действия.

Классификация аминогликозидов - выделяют аминогликозиды I поколения - канамицин, мономицин, неомицин, стрептомицин; гентамицин относится ко II поколению аминогликозидов.

Внедрение в практику гентамицина связано с возникновением устойчивых штаммов микроорганизмов к аминогликозидам I поколения и высокой активностью этого препарата в отношении синегнойной палочки. III поколение аминогликозидов включает амикацин, нетилмицин, нетромицин, сизомицин, тобрамицин.

Механизм действия и фармакологические эффекты. Аминогликозиды обладают широким спектром антибактериального действия, который несколько отличается у препаратов, относящихся к разным поколениям.

Большинство аминогликозиднов эффективно в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: стафилококков, включая St. aureus, St. epiredmidis и штаммы, резистентные к пенициллину; стрептококков, включая некоторые β-гемолитические штаммы группы А, некоторые негемолитические штаммы и Streptococcus pneumonie; Pseudomonas aeruginosa; Escherichia coli; Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes; Proteus mirabillis; Morganella morganii; большинства видов Proteus vulgaris; Haemophilus influenze и H. aegyptius; Moraxella lacunata и Acinetobacter cal cooaceticus (Herellea vaginacoia). Стрептомицин и канамицин эффективны в отношении возбудителя туберкулеза. Аминогликозиды III поколения действуют на некоторые виды Neisseria.

По степени убывания антимикробного действия аминогликозиды располагаются в следующем порядке: нетилмицин >амикацин > сизомицин > гентамицин >тобрамицин > неомицин > канамицин >мономицин.

Аминогликозиды связываются с 30S субъединицей рибосом, подавляя синтез белка и нарушая проницаемость цитоплазматической мембраны. Действуют на микроорганизмы как размножающиеся, так и находящиеся в стадии покоя. Резистентность к аминогликозидам развивается за счет продукции ферментов, инактивирующих аминогликозиды (E. coli, Pseudomonas, Staphyllococcus), и нарушения проницаемости бактериальных клеток (амикацин) из-за инактивации транспорта у анаэробов. Характерно развитие частичной перекрестной устойчивости микроорганизмов. Однако аминогликозиды III поколения эффективны в отношении штаммов, устойчивых к гентамицину, в то же время гентамицин действует на микроорганизмы, устойчивые к аминогликозидам I поколения. Лекарственная резистентность развивается медленно.

К стрептомицину и канамицину устойчивы синегнойная палочка, анаэробы, Str. spp., спирохеты и риккетсии, протей.

К гентамицину устойчивы Neisseria meningitidis, Treponena pallidum, некоторые штаммы стрептококков, анаэробные микроорганизмы.

Фармакокинетика. Аминогликозиды довольно хорошо проникают через гематоофтальмический барьер. При системном применении терапевтическая концентрация во влаге передней камеры и в стекловидном теле достигается медленно (в течение 1—2 ч).

Аминогликозиды не метаболизируются, выделяются почками.

При закапывании в конъюнктивальный мешок растворы аминогликозидов практически не всасываются в кровь и обнаруживаются в терапевтической концентрации в строме роговицы, во влаге передней камеры, стекловидном теле в течение 6 ч. Следует отметить, что, хотя стрептомицин практически не проникает через интактную роговицу, его роговичная пенетрация значительно усиливается при введении с помощью ионофореза.

Место в терапии. В офтальмологии аминогликозиды применяют местно в виде инстилляций, субконъюнктивальных и интравитреальных инъекций. Растворы для местного применения готовятся ex tempore.

Показаны аминогликозиды при лечении следующих инфекционных заболеваний глаз:

- блефарита;

- конъюнктивита;

- кератоконъюнктивита;

- бактериальных кератитов;

- акантамебного кератита (неомицин);

- дакриоцистита;

- увеита.

Применяют аминогликозиды также для профилактики послеоперационных и посттравматических инфекционных осложнений.

Стрептомицин наиболее эффективен в случае туберкулеза глаз.

Переносимость и побочные эффекты аминогликозидов. Побочные действия аминогликозидов, требующие внимания - нефротоксичность (при длительном применении, нарушении функции почек) - головокружение, тошнота, рвота, нистагм, нарушение равновесия.

Степень нефротоксичности: гентамицин > тобрамицин > амикацин =стрептомицин > нетилмицин. Нарушения функции почек, как правило, обратимы.

- Вестибулярные нарушения - чаще при применении амикацина, стрептомицина и тобрамицина.

- Нарушения слуха - чаще развиваются при применении амикацина, нетилмицина, тобрамицина.

- Нарушение нейромышечной передачи при одновременном применении с миорелаксантами - парестезии, периферические нейропатии.

- Токсическая ретинопатия при внутриглазном введении более 0,1—0,2 мг гентамицина - обширные ретинальные кровоизлияния и ишемия сетчатки.

Побочные действия аминогликозидов, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются длительное время

- Местные реакции - жжение.

Противопоказания аминогликозидов:

- Гиперчувствительность.

- Неврит слухового нерва.

- Тяжелые нарушения функции почек.

- Уремия.

- Миастения.

- Беременность.

- Лактация (грудное вскармливание).

Предостережения.

Педиатрия. У детей следует применять с осторожностью аминогликозиды при системном введении, под контролем плазменных концентраций, так как существует риск возникновения таких нежелательных реакций, как нефротоксичность и ототоксичность. Рекомендуется снижение дозы.

Гериатрия. Снижение функции почек и метаболической активности у лиц пожилого возраста может потребовать коррекции дозы.

Нарушение функции почек. При почечной недостаточности, даже в начальной стадии, возможна кумуляция препарата. В период лечения следует контролировать клубочковую фильтрацию каждые 3 дня.

Взаимодействия. Нежелательны сочетания аминогликозидов со следующими лекарственными средствами:

- анестетиками;

- ванкомицином;

- колистином;

- нейромышечными блокаторами;

- нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС);

- полимиксином В;

- фуросемидом;

- цефалоспоринами;

- хлорамфениколом;

- другими аминогликозидами;

- эритромицином;

- этакриновой кислотой.

Аминогликозиды не следует назначать вместе с другими аминогликозидами, ванкомицином из-за усиления нефро- и ототоксичности, нарушения минерального обмена и гемопоэза. Применение аминогликозидов совместно с колистином, полимиксином В, фуросемидом, цефалотином и цефлоридином может сопровождаться усилением общей токсичности.

Аминогликозиды способны ухудшать нейромышечную передачу, поэтому назначение их в комбинации с анестетиками, нейромышечными блокаторами не рекомендовано. НПВС могут повысить плазменную концентрацию аминогликозидов у новорожденных. Фармацевтическая несовместимость имеет место при комбинации аминогликозидов и эритромицина или хлорамфеникола.

Комбинация аминогликозидов с другими препаратами не приводит в большинстве случаев к существенному изменению активности.

Выгодны сочетания аминогликозидов со следующими лекарственными средствами:

- сульфаниламидами;

- фторхинолоном;

- фузидовой кислотой.

Способ применения и дозы аминогликозидов.

Амикацин.

Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 25 мг/0,5 мл (растворяют 250 мг амикацина в 5 мл физиологического раствора), вводят 0,5 мл полученного раствора.

Интравитреально вводится раствор, содержащий 0,4 мг/0,1 мл (растворяют 250 мг амикацина в 10 мл физиологического раствора, далее берут 1 мл полученного раствора и добавляют к нему физиологический раствор до 5 мл), вводят 0,4 мл полученного раствора. Введение можно повторять с интервалом в 3 дня.

Гентамицин

Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 20 мг/0,5 мл.

Интравитреально вводится раствор, содержащий 0,1—0,2 мг/0,1 мл (1 мл раствора, содержащего 40 мг активного вещества, растворяют в 10 мл физиологического раствора, далее берут 1 мл полученного раствора и добавляют к нему физиологический раствор до 2—4 мл), вводят 0,5 мл полученного раствора. Введение можно повторять с интервалом в 3 дня.

Неомицин

В конъюнктивальный мешок закапывают инстилляционный раствор, содержащий 33 мг/мл (растворяют 500 мг в 15 мл физиологического раствора). Полученный раствор можно использовать в течение 3 дней.

Нетилмицин

Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 25 мг/1 мл. Вводят 0,5 мл раствора.

Тобрамицин

Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 20 мг/0,5 мл.

Интравитреально вводится раствор, содержащий 0,5 мг/0,1 мл (1 мл раствора, содержащего 40 мг тобрамицина, растворяют в 10 мл физиологического раствора), вводят 0,5 мл полученного раствора. Введение можно повторять с интервалом в 3 дня.